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最近门诊遇到一个晚期肺鳞癌病人 , 病人是首次使用免疫治疗药物3周期后复查评估治疗效果的 。 令人沮丧的是 , 病人CT显示肺部肿瘤明显增大 , 转移的淋巴结同样增大增多 。 按照评估 , 病人属于肿瘤进展 , 很可能属于免疫治疗的爆发进展 。
什么是免疫治疗爆发进展?
免疫治疗爆发进展又称超进展 , 是指接受PD-1抑制剂治疗后第一次复查CT时就出现了进展 , 肿瘤病灶增大超过50% , 且生长速度加快超过50% 。 2016年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)会议上 , 首次提出了疾病超进展“Paradoxical progressive disease”(PPD)这一概念 。 免疫治疗超进展的机理和原因目前还不甚明确 , 可能与肿瘤细胞本身及肿瘤微环境如肿瘤相关抗原表达的缺失、免疫抑制细胞(Treg等)的浸润等等多种因素有关 。
临床统计结果显示 , 接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后出现爆发进展的风险 , 大约在10%~15%左右 。 而且发生爆发进展的患者 , 生存期明显短于其他患者(3.4个月 vs 17个月) 。
【免疫治疗|癌症患者具有哪些基因突变进行免疫治疗可能出现爆发进展?】
有研究认为 , 有下列基因突变的患者 , 发生免疫超进展概率很高 。
1.MDM2/MDM4基因扩增
2017年 , Kato等在Clinical Cancer Research上报道了基因组变异与超进展关系的研究发现 , 在155例肿瘤患者中 , 经抗PD-1/PD-L1单药治疗后 , 6例存在MDM2/MDM4扩增的患者TTF(治疗失败时间)<2个月 。
2.常见敏感基因突变(EGFR)
一项来自10个国家多中心的回顾性研究发现 , 肺癌8大常见基因突变的500多例患者在使用PD1/PD-L1单药后(主要是二、三线使用) , 出现免疫超进展的发生率在各个突变都不低 , 其中EGFR、ALK及RET最高 , 分别为44.8%、45.5%及43.8% 。
3.CND1/FGF3/FGF4/FGF19等(11号染色体13区带相关基因)扩增
Singavi通过探索696名实体瘤患者体细胞突变的发生情况 , 发现发生11号染色体13区扩增变异(CCND1、FGF3、FGF4、FGF19扩增)的患者易发生免疫治疗超进展 , 其中7例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中有3例出现疾病爆发进展 , 推测这些基因变异可能是预测超进展的标志物 。
此外 , 有研究认为 , STK11突变、JAK1/2突变患者使用PD-1/PD-L1抑制剂很可能疗效较差 。 而KRAS、TP53、POLE、POLD1、PBRM1等突变的患者对免疫药物更敏感 , 疗效可能相对更好 。
目前 , 关于免疫治疗超进展比较全面的定义为:1.在免疫治疗中 , 肿瘤进展时间小于2个月;2.肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%;3.免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前的速度2倍以上 。 如今 , 免疫治疗在临床应用越来越广泛 , 为获得更好的效果 , 规避超进展发生 , 建议患者免疫治疗前进行全面基因检测 。
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