文/陈根
【免疫治疗|陈根：ICB治疗，先抗CTLA-4后抗PD-1？】如果说免疫疗法让肿瘤治疗步入新时代 ， 那么免疫检查点抑制剂（Immune-checkpoint blockade ， ICB）则开辟了肿瘤免疫治疗新纪元 。 2018年诺贝尔生理学或医学奖花落肿瘤免疫检查点疗法 ， 正式官宣了负向免疫调控的重大意义 。
ICB疗法虽然在癌症治疗中大放异彩 ， 然而采用抗PD-1或抗CTLA-4单药治疗方案却会出现一定程度的低响应率 。 此外 ， 免疫检查点单克隆抗体的治疗在临床上仅能对约25%的患者起效 ， 还可能发生相关免疫不良事件 。 因此 ， 明确低响应率的原因及机制 ， 寻找提升ICB治疗响应率的方法十分重要 。
近日 ， 美国La Jolla免疫研究所的研究人员 ， 首次发现抗PD-1治疗可以上调多种肿瘤组织浸润的滤泡调节性T细胞（Tfr）的数量 。
Tfr细胞的克隆和分化过程与普通Treg细胞有很多相似性 ， 但其具有更强大的免疫抑制能力和增殖能力 。 在小鼠模型中 ， 当Tfr细胞发育缺失 ， 或先使用抗CTLA-4抑制Tfr细胞后 ， 抗PD-1治疗的抗肿瘤能力显著提高 。
这就说明 ， Tfr细胞的免疫抑制能力 ， 是导致PD-1抑制剂低响应率的可能原因之一 ， 将Tfr作为靶点 ， 尤其是在PD-1抑制剂前使用CTLA4抑制剂 ， 可能是破解免疫治疗低响应率的关键 。
为了探明其中机制 ， 研究人员首先对肿瘤组织中浸润性CD4+T细胞进行了Meta分析 ， 发现Treg细胞在肿瘤浸润性CD4+T细胞中占有的比例较高（约5-55%） ， 而这些Treg细胞中约有5-30% 为Tfr细胞 。 通过检测 ， 还发现抗CTLA-4治疗可有效抑制Tfr细胞 ， 而抗PD-1治疗可能会激活Tfr细胞 。
此外 ， 研究人员利用人类肿瘤组织内Tfr细胞与Treg细胞进行单细胞测序对比 ， 结果发现两种细胞的克隆和发育相关基因有高度相似性 ， 但Tfr细胞的免疫抑制基因和增殖基因表达量更高 。
为明确该免疫抑制能力对肿瘤的影响 ， 研究人员又将CD8+T与Treg细胞和Tfr细胞任意一个转移至肿瘤小鼠体内 ， 发现接受Tfr细胞的小鼠CD8+T细胞抗肿瘤免疫能力显著降低、肿瘤体积增大 。 这就表明Tfr细胞比Treg细胞有更强的免疫抑制能力 ， 可通过抑制CD8+T细胞而抑制抗肿瘤免疫 。
简单来说 ， Tfr细胞在多种癌组织中广泛存在 ， 具有更强的免疫抑制能力 ， 抗PD-1治疗可以上调癌组织中Tfr细胞的数量 。 而当Tfr细胞发育缺失 ， 或先使用抗CTLA-4抑制Tfr细胞后 ， 抗PD-1治疗的抗肿瘤能力将显著提高 。
总的来说 ， 该研究揭示了ICB治疗低响应率的原因 ， 未来在临床肿瘤免疫治疗研究中 ， 希望“先抗CTLA-4 ， 后抗PD-1”的疗法能够有效提高响应率 。
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